ניתוח לכריתת גרורות ממקור מעי גס מחלל הצפק משולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת

ממאירויות של חלל הצפק (פריטונאום) מהוות אתגר רפואי. הפיזור על פני שטח רחב בחלל הבטן והאגן של מוקדי גידול זעירים, הצטברות נוזל מיימת והסמיכות לאברים חיוניים הופכים את הגילוי והטיפול במחלות אלה לקשה במיוחד.

סוגי הגידולים המתאימים לטיפול

ממאירויות בחלל הצפק נובעות ממקור ראשוני ושניוני. הגידולים הממאירים הראשוניים של חלל הצפק הם משני סוגים:

1. Primary peritoneal carcinoma הדומה להתנהגותה לסרטן השחלה.

2. מזותליומה Mesothelioma המתפתחת מתאים המצפים את קרום חלל הצפק או בית החזה.

הממאירויות השניוניות נובעות ממספר מקורות:

1. סרטן מעי גס וחלחולת (רקטום).
2. סרטן שחלה.
3. סרטן ממקור תוספתן.
4. סרטן קיבה.
5. סרטן לבלב.
6. גידול מפריש ריר pseudomyxoma peritonei.

ההישרדות בקבוצת מחלות זאת קשורה במספר גורמים אך החשוב ביותר הוא המקור ממנו התפתח הגידול הראשוני. ההישרדות הטובה ביותר קשורה לגידולי ה-pseudomyxoma peritonei וההישרדות הפחות טובה קשורה לממאירות ציפקית ממקור לבלב.

התפתחות השיטה

מתן כימותרפיה בדרך המקובלת (מתן סיסטמי תוך ורידי) אינו מסוגל להביא לריפוי בקבוצת מחלות זו. לכן, חוקרים רבים חפשו דרכים אחרות לטיפול בקבוצת מחלות זו.

החלוץ בתחום היה כירורג אמריקאי בשם Dr. John Spratt. בהמשך הדרך כירורג אמריקאי Dr. Paul Sugerbaker וכירורג צרפתי Prof. Francois Gillis שכללו את השיטה הניתוחית לכריתת מוקדי סרטן מחלל הצפק ופיתחו שיטות מתקדמות להזלפת כימותרפיה מחוממת במהלך הניתוח.

ההזלפה מבוצעת תוך כדי שימוש בציוד המשמש בדרך כלל לניתוחי מעקפים בלב. בתחילה, רק מספר קטן של מרכזים רפואיים בעולם אימצו את השיטה לטיפול בממאירויות הצפק עקב מורכבותה.

בשנים האחרונות, בעקבות פיתוח משאבות ייחודיות המצוידות במתקני חימום יעילים ומדויקים ובעקבות מחקר בסיסי וקליני רב, הפכה השיטה להיות נפוצה בעיקר בגרורות בחלל הצפק ממקור מעי גס.

ההיגיון בכריתת גרורות מחלל הצפק

למרות שסרטן המעי הגס, למעט בשלבים מוקדמים ביותר, היא מחלה סיסטמית הפוגעת בכל הגוף, טיפול כירורגי של הסרת הגידול הראשוני הוא הטיפול החשוב במחלה. כאשר המחלה התפשטה לקשריות לימפה אזוריות, אשר נכרתות אף הן בניתוח, נהוג להוסיף כימותרפיה למניעת חזרת המחלה. גם כאשר מתגלות גרורות בכבד או בריאות יש מקום, בחלק מהחולים, לכרות את הגרורות. באותם חולים אשר הגרורות נכרתו בשלמות וביחד עם טיפול כימותרפי, קיים סיכוי לריפוי בשליש מהחולים. באותם חולי סרטן המעי הגס בהם המחלה התפשטה בגוף, הפיזור לחלל הצפק יהיה ב-15% מהחולים. בחולים אלה כמו בחולים בהם קיימות גרורות בכבד, במידה וניתן לכרות את הגרורות בחלל הצפק, הרי שניתן יהיה להשיג שיעורי ריפוי דומים לאלו המושגים בכריתת גרורות מהכבד או מהריאות.

בניגוד לחולים הסובלים מגרורות בכבד או בכל איבר מוצק אחר בהם ישנם גושים ברורים אותם ניתן לראות בבירור בבדיקות ההדמיה השונות כמו CT, US או PET. הרי שבחולים עם פיזור בחלל הצפק, הגרורות בעלות נפח קטן ומפוזרות על משטחים רחבים. לכן קשה מאוד לקבוע בבדיקות הדמיה האם ניתן לכרות גרורות אלו וכיצד לתכנן את הניתוח. על מנת להשיג כריתה מלאה, יש לבצע לא רק כריתה ממוקדת של איבר בודד אלא כריתה של משטחי צפק רבים ומספר אברים נגועים. ישנה חשיבות עצומה לפתיחת חללים משניים בבטן הנסתרים מהעין ובהם יכולות להתפתח גרורות. העובדות הללו הופכות ניתוח כזה למורכב ביותר הנמשך זמן רב ועל כן עלול להיות קשור בשיעור סיבוכים גבוה.

ההיגיון במתן כימותרפיה ישירות לחלל הצפק

בשנים האחרונות חלה התקדמות אדירה בפיתוח תרופות יעילות לטיפול בחולי סרטן המעי הגס. הן ההתקדמות בתרופות הציטוטוקסיות על ידי פיתוח התרופות Oxaliplatin® ו- Irinotecan® (CPT11) והן ההתקדמות בפיתוח תרופות ביולוגיות כמו Avastin ®  ו Erbitux® הכפילו את תוחלת החיים הממוצעת של חולי סרטן המעי הגס גרורתי והורידו בשיעור משמעותי את החזרה בחולים בהם נכרתו הגידולים בשלמותם.

הגרורות המתפתחות באברים מוצקים כגון כבד או ריאה יוצרות סביבן כלי דם חדשים בתהליך הנקרא angiogenesis ולכן הן יכולות לגדול ולהפוך לגושים גידוליים בעלי נפח גדול. עובדה זו היא גם בעוכריהן כי ריכוז התרופות הכימותרפיות המגיע אליהן הו גבוה ואף ניתן להרוס את כלי הדם האלה באמצעות תרופות העוצרות את תהליך יצירת כלי הדם כמו Avastin ®.

לגרורות המתפתחות בחלל הצפק יכולת פחותה ליצר כלי דם ולכן הן אינן מתפתחות, בדרך כלל, לגושים גדולים אלא נוטות להתפזר כגרגירים או משטחים דקים על פני האברים בחלל הבטן. לכן ריכוזי הכימותרפיה הניתנת לווריד נמוכים יותר בחלל הצפק והשפעת תרופות אלו, נמוכה יותר. לעומת זאת, תרופות הניתנות ישירות לחלל הצפק יכולות לחדור לקרמה עד עומק של כ- 1 מ"מ (תלוי במשקל המולקולארי של התרופה) ואף להיספג למחזור הדם. באופן תיאורטי, ניתן להגיע לריכוזים גבוהים ביותר של תרופות כימותרפיות בחלל הצפק עם תופעות לוואי מועטות ביותר.

ההיגיון בשימוש בתמיסות מחוממות לטיפול בממאירויות חלל הצפק

מחקר רב נערך בנושא של השפעת חום (היפרתרמיה) על תאי סרטן. הוכח כי לחימום ישנה השפעה מעכבת על תאי סרטן. על מנת להרוג 100% מתאי סרטן הגדלים על מצע גידול במעבדה, יש צורך לחממם ל 46 מעלות צלסיוס למשך 20 דקות. חימום כזה יגרום לנזק בלתי הפיך לרקמות בריאות ועל כן אינו מעשי. אך חוקרים מצאו כי חימום התאים בתרבית לטווח של 42-44 מעלות צלסיוס למשך 90 דקות יגרום לנזק רב לתאי הסרטן במחיר של נזק מועט לרקמה הנורמאלית. במחקרים אחרים נמצא כי מספר תרופות כימותרפיות, כאשר ניתנות במשולב עם חימום, משיגות אפקט טוב יותר בהריגת תאי סרטן.

ניסיון למתן כימותרפיה בטווח הטמפרטורות הללו בדרן הווריד לאדם ער, יגרום לנזק מוחי ועל כן אינו מעשי. עובדה נוספת המקשה על הטיפול בכימותרפיה מחוממת היא שהטמפרטורה נופלת בצורה חדה ככל שהתמיסה חודרת לרקמה וניתן לשמור על הטמפרטורה הרצויה רק בעומק של 1 מ"מ ברקמה הגידולית.

לכן, יש הגיון רב בטיפול בכימותרפיה מחוממת בגרורות בעלות נפח נמוך המשתרעות על שטח פנים רחב.

לכן, במידה וניתן לכרות את כל הגרורות בעלות הקוטר של יותר מ 1 מ"מ, ניתן באופן תיאורטי לטפל בשאר המחלה השיירית בכימותרפיה מחוממת.

מחקרים קליניים בכריתת גרורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת

מספר מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות הראו כי ההשערות כי קיים יתרון בשיטת הטיפול בכריתת גרורות מחלל הצפק במשולב עם הזלפת כימותרפיה מתאמתות הלכה למעשה.

מספר מחקרים שבוצעו על ידי חוקרים באירופה וארה"ב הראו במעקב ארוך שנים אחרי חולי סרטן מעי גס שטופלו בשיטה זו כי ניתן להגיע להישרדות ארוכת שנים (מעל 5 שנים) ב 30% מהחולים. הגורם החשוב ביותר להצלחה הינו יכולת הכירורג להגיע לכריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין.

Yan וחבריו מקבוצתו של Dr. Paul Sugerbaker פרסמו סקירה של המחקרים הגדולים העוסקים בכריתת גרורות ממקור מעי גס מחלל הצפק [1]. בסקירתם הם מצאו 14 מחקרים גדולים מתוכם שני מחקרים פרוספקטיביים אקראיים. התוצאות של כל המחקרים  הראו כי ההישרדות ב-5 שנים הייתה בין 11% ל 19% בכל החולים. בקבוצת החולים בהם נכרתו כל הגרורות ללא מחלה שיירית הנראית לעין, שיעור ההישרדות ב 5 שנים נע בין 22% ל 49%. שיעור התחלואה הקשור בניתוחים מסובכים אלו נע בין 23% ל 44% ושיעור התמותה הסב ניתוחית נע ביו 0% ל 12%. בשנים האחרונות, שיעור התמותה ירד ל 1%.

שני מחקרים פרוספקטיביים אקראיים השוו מתן כימותרפיה סיסטמית לווריד כמקובל מול הטיפול הניתוח המשולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת לחלל הצפק. הראשון שבוצע בצרפת הופסק בשלב מוקדם בגלל חוסר יכולת לגייס חולים לקבוצת הכימותרפיה לווריד (קבוצת הביקורת). השני, שבוצע בהולנד [2] הופסק בשלב מתקדם על ידי ועדת האתיקה לאחר שבבדיקה ראשונית הוכח יתרון משמעותי לקבוצת החולים שטופלה בניתוח. במעקב של 3 שנים ההישרדות בקבוצת החולים שטופלה בכימותרפיה תוך ורידית הייתה נמוכה באופן משמעותי מההישרדות של החולים שטופלו בכריתת הגרורות בשילוב עם הזלפת כימותרפיה מחוממת תוך ניתוחית. במעקב ארוך טווח שפורסם לאחרונה, לא שרד אף לא אחד מהחולים שטופלו בכימותרפיה תוך ורידית לעומת 27% מהחולים שטופלו בשיטה הניתוחית. בתוך קבוצת החולים המנותחים, באותם חולים בהם בוצעה כריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין, שיעור החזרה היה נמוך במיוחד, רק בחולה אחד.

יש לציין כי הכימותרפיה בה טופלו החולים בקבוצת הביקורת, אמנם הייתה הכימותרפיה המקובלת בזמן בו נערך המחקר אך כיום קיימות תרופות יעילות בהרבה.

מחקר חדש שפורסם על יד Prof. Olivier Glehen המרכז נתונים של 25 מרכזים רפואיים המשתמשים בשיטה הראה תוצאות טובות במעקב של עד 20 שנה.

הם סקרו תוצאות של 1290 חולים שטופלו בשיטה זו. בסקירתם התמותה הקשורה בניתוח הייתה 4 % ושיעור הסיבוכים הקשים -33%.

שיעור ההישרדות בחמש שנים היה 37% לכל החולים.

בחירת החולים לניתוח

מאחר ומדובר בניתוח ארוך ומורכב המשולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת הרי שישנה חשיבות רבה בבחירת החולים. רק חולים בעלי דרגה תפקודית גבוהה וללא מחלות לב או ריאה משמעותיות מתאימים לטיפול זה.

מאחר ומדובר במחלה מפושטת בחלל הבטן ישנה חשיבות רבה להערכת היקף המחלה לפני הניתוח וקביעת הקריטריונים לבחירה של חולים בהם קיים סיכוי גבוה לכריתה שלמה של כל המחלה הגרורתית. קשה מאוד להעריך את היקף המחלה גם בבדיקות הדמיה המתקדמות ביותר. רוב המנתחים משתמשים בבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) על מנת להעריך את היקף המחלה. על מנת ליצור מערכת כלל עולמית אחידה לדירוג היקף המחלה לפני, במהלך ולאחר הניתוח התכנסו רופאים מכל העולם העוסקים בטיפול בממאירויות חלל הצפק וכתבו מסמך הסכמה המגדיר שיטה אחידה להערכת היקף המחלה המשמש כיום את כל הרופאים העוסקים בטיפול בקבוצת מחלות זו [3]. שיטה זו קרויה "מדד הסרטן הציפקי" או peritoneal cancer index (PCI). אותה קבוצת מומחים הגדירה גם קריטריונים לבחירת חולים לניתוח וקווים מנחים לביצועו.

חולים מתאימים הם חולים בעלי מחלה מוגבלת לחלל הצפק, (עד 3 גרורות בכבד מאפשרות כריתה) ללא חסימת מעי דק, ללא חסימת דרכי שתן וללא חסימת שער הכבד. מעורבות מעי דק חייבת להיות מוגבלת לאזורים בודדים ואספקת הדם המרכזית (Superior mesenteric artery) חופשית ממחלה.

עקרונות ניתוחיים

הניתוח מבוצע בהרדמה כללית, עקב משך הניתוח, מורכבותו והטמפרטורות הגבוהות בהן מוזלפת הכימותרפיה, דרושה מיומנות גבוהה מצד צוות המרדימים. ההתמודדות עם בעיות מורכבות של אובדן דם, שמירה על טמפרטורת הגוף במשך שעות ארוכות ופרוצדורות כירורגיות המבוצעות באזורים שונים בבטן ובאגן מחייבת הכרה מעמיקה של הניתוח לפרטיו. תמרון חומרי ההרדמה, קצב הזלפת הנוזלים ושימוש בתרופות שונות בהתאם למצבים משתנים  כהכנה לכל שלב בניתוח ובמהלך כך שלב הם האמצעים הננקטים בכדי להימנע מירידה בלחץ הדם או פגיעה כלייתית.

שלב מתן הכימותרפיה המחוממת חייב הערכות מיוחדת מצד צוות ההרדמה, טמפרטורת הגוף של החולה צריכה להיות נמוכה בתחילת ההזלפה ובזמן הזלפת הכימותרפיה עליו לשמור את טמפרטורת הגוף שלא תעלה מעל ל 39 מעלות צלסיוס.

הניתוח מתחיל בכריתת צלקת ניתוחית קודמת (במידה וקיימת), לאחר מכן מתחיל תהליך של כריתת קרום הצפק מדופן הבטן הקדמי והצידי עד המפגש עם שרירי הגב. לאחר בדיקה של אברי הבטן ואימות כי לא קיימת מעורבות של אברים המונעים כריתה שלמה, מתחיל תהליך של שחרור הכבד מהרצועות המעגנות אותו וקילוף הגרורות מהקופסית העוטפת אותו. לאחר הורדת קרום הצפק מהסרעפות (לעיתים נדרשת כריתה חלקית של סרעפת או טחול) משוחררת הקיבה ונבדקים החללים סביבה ובינה לבין הכבד להמצאות גרורות. המעי הדק נסרק לכל אורכו ולאחריו שאר אברי הבטן נסרקים בקפדנות וכל חלק נגוע נכרת. השלמת הכריתה היא באגן אשר מכיל גרורות בחלק גדול מהמקרים, כריתת קרום הצפק מכיס השתן ולעיתים כריתת חלק ממנו, כריתת רחם ושחלות בנשים ולאחר מכן כריתת הרקטום העליון, במידת הצורך, משלימים את שלב הכריתה.

שלב השחזור הוא שלב מורכב של חיבור קטעי מעי זה לזה ושחזור המשכיות מערכת העיכול. שלב זה, על פי שיקולי המנתח, מתבצע לפני או אחרי שלב הזלפת הכימותרפיה. לעיתים יש צורך בשקית (סטומה) זמנית עד החלמת כל חיבורי המעי.

שלב הזלפת הכימותרפיה הוא שלב מורכב ביותר. המנתח מתקין צינורות המזרימים אל ושואבים מחוץ לחלל הצפק את הכימותרפיה ומדי חום המודדים את טמפרטורת הנוזל המוזרם. לאחר מכן נסגרת הבטן והמנתח מחבר את הצינורות למערכת צינורות מתאימה במשאבה (איור מספר 1).

בתחילה מוזרמים 3 ליטרים של תמיסה פיסיולוגית עד אשר מושג קצב זרימה טוב. בשלב זה האחות המפעילה את המכונה מתחילה בתהליך של חימום הנוזל. הטמפרטורות של הנוזל במשאבה, בצינורות הכניסה והיציאה ובגוף החולה נרשמים על גבי צג ממוחשב (איור מספר 2). על מנת למנוע נזק לרקמות, המערכת הממוחשבת מתריעה ומפסיקה את פעולת המשאבה מידית כאשר הטמפרטורה עולה מעל לסף שנקבע על ידי המנתח.

לאחר הגעה לטמפרטורה הרצויה של 40-42 מעלות צלסיוס בצינור היציאה (42-44 בחלל הצפק), המנתח מוסיף את הכימותרפיה למיכל מיוחד במשאבה המפזר את התרופה באופן אחיד בנוזל המוזרם. הזרמת הכימותרפיה בטמפרטורה גבוהה נמשכת במשך 90 דקות כאשר לאחר 45 דקות ניתנת מנה נוספת לצורך שמירה על הריכוז הנדרש של הכימותרפיה בחלל הצפק. לאחר תום ההזלפה, מנותק החולה מהמכשיר ובחלל הבטן מושארים נקזים לצורך הוצאת הפרשות, דם ונוזלים המצטברים בחלל הבטן. בחולים בהם נפתחה או נכרתה הסרעפת מושרים נקזים גם בבית החזה.

בתום הניתוח מועבר המנותח ליחידה לטיפול נמרץ למשך 1-3 ימים עד התאוששות מלאה ומשם למחלקה.

במשך השהות ביחידה לטיפול נמרץ, על פי שיקול דעתו של המנתח, יימשך הטיפול הכימותרפי בתרופות שונות, ללא חימום. ההזלפה מבוצעת לחלל הבטן, התמיסה נשארת 4 שעות בחלל הבטן ומנוקזת דרך הנקזים אשר הושארו לאחר הניתוח.

במשך 14 יום ממתן הכימותרפיה בפעם האחרונה, יש צורך בבידוד מגע והפרשות. כל הצוות הרפואי והסעודי וכל המבקרים חייבים להתמגן בחלוק, כפפות ומסיכה בכדי למנוע זיהומים.

ניסיוננו בשיטת טיפול זו

מזה כעשור פרופסור ניסן וצוותו מבצעים ניתוחים לכריתת גרורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת. עד עתה בוצעו למעלה מ-700 ניתוחים, התוצאות שהושגו הוצגו בכינוסים לאומיים ובינלאומיים ואינן נופלות מהמרכזים המובילים בארה"ב ואירופה. בקשות רבות של מנתחים מהעולם לבצע השתלמות על ידי צוותנו

הטיפול בממאירויות חלל הצפק ממקור מערכת העיכול בעזרת כריתת גרורות מהצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת – Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC)

ד"ר אלמוג בן-יעקב, פרופ' אבירם ניסן

Althea Surgical

המחלקה לכירורגיה כללית ואונקולוגית- כירורגית ג', מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר, רמת גן. מסונף לבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

תקציר

מחלות ממאירות בחלל הצפק נחשבות בלתי ניתנות לריפוי וכרוכות בתמותה מהירה ורבת ייסורים. הטיפול בעזרת ניתוח לכריתת כל מוקדי המחלה בחלל הצפק ( cytoreductive surgery, CRS) משולב בהזלפת כימותרפיה תוך ציפקית מחוממת –  HIPEC משנה פרוגנוזה עגומה זו לטובה.

מטרת המאמר היא לסקור את הספרות הרפואית העוסקת בתחום, להסביר את ההיגיון מאחורי השיטה, תהליך בחירת החולים, צורת הטיפול בכל מחלה והתוצאות המדווחות. אנו נסקור את ההיסטוריה והתפתחות של CRS+HIPEC בטיפול בממאירויות חלל הצפק ממקור המעי הגס והתוספתן, תוצאות מההווה וכיוונים לעתיד. בסקירה זו בנוסף נוסיף מניסיוננו בטיפול בלמעלה מ380 חולים. 

כללי

מחלות ממאירות של חלל הצפק כוללות גידולים ראשוניים:Peritoneal mesothelioma ו-Primary peritoneal carcinoma שתי מחלות ממאירות נדירות יחסית. לעומת זאת, גרורות בחלל הצפק מופיעות במספר מחלות ובכללן:,Neoplasms of appendix Colorectal Cancer, Ovarian Cancer,  Gastric Cancer, Pancreatic Cancer, Soft Tissue Sarcoma. מכיוון שכל מחלה שונה מהאחרות בגורמים רבים, חשוב להבין את הביולוגיה של המחלה ולהתאים לה טיפול מיטבי.

תאור התהליך: הטיפול בעזרת CRS+HIPEC כולל כריתת כל מוקדי הגידול הנראים לעין או נמושים, הפרדת כל ההידבקויות מניתוחים קודמים, פתיחה וחשיפה של כל החללים בבטן ובאגן וכריתה שלמה של האומנטום. בנוסף, עקב נטיית הצלקות הניתוחיות להיות אתר חזרה,יש לכרות כל הצלקות הניתוחיות בדופן הבטן. כל אבר נגוע נכרת בשלמות (רחם, שחלות, טחול) או בצורה חלקית, כבד, מעי דק, לבלב או קיבה [1]. כמו כל פרוצדורה ניתוחית, הניתוח מבוצע על פי קוים מנחים ושלבים קבועים כפי שתואר לראשונה על ידי PH Sugarbaker [2]. כריתת הפריטונאום כולל 6 פרוצדורות מובנות: רביע ימני עליון, רביע שמאלי עליון, כריתת הפריטונאום הפריאטלי, כריתת הפריטונאום בשק הקטן, כריתת הפריטונאום באגן, כריתת הפריטונאום מהמזנטריום. לאחר תום הכריתה,מתבצע שלב השחזור: השקות מעי למעי לשם שמירת המשכיות מערכת העיכול, יצירת סטומה במידת הצורך ושחזור דופן הבטן. לאחר השלמת שלבי הכריתה והכנות לשחזור דופן הבטן, מתחילות ההכנות לביצוע שלב הזלפת הכימותרפיה המחוממת, שלב ה-HIPEC. צינורות המזרימים את הכימותרפיה לחלל הצפק וצינורות השואבים אותה חזרה להתקן השטיפה מוחדרים במקומות שנקבעו מראש. את שלב ה HIPEC ניתן לבצע בשתי צורות: "פתוחה" בה הבטן נשארת פתוחה, מכוסה ביריעת ניילון הנתפרת לרטרקטור האוטומטי והחומר המוזלף מעורבב על ידי הכירורג. "סגורה" בה דופן הבטן נסגרת והזלפת הכימותרפיה נעשית לבטן הסגורה. בשיטה ה"סגורה" יש כירורגים המעדיפים סגירה סופית של כל שכבות הבטן ויש כירורגים המעדיפים לסגור את העור ולבצע את הסגירה הסופית לאחר הזלפת הכימותרפיה. עד היום אין הוכחה לעדיפות גישה אחת על פני השנייה [3]. הפרוצדורה של CRS+HIPEC תוארה לראשונה על ידי כירורג אמריקאי בשם John Spratt בשנת 1980 בחולה עם Pseudomyxoma Peritonei [4]. לאורך השנים, כירורגים בארה"ב (Paul Sugarbaker) באירופה (Francois Noel Gilly, Franz Zoultheimer) וביפן (Yutaka Yonamura) טיפלו בחולים הסובלים ממחלות ממאירות בחלל הצפק בעזרת CRS+HIPEC. באותם שנים, פרופ' גור בן ארי היה מהחלוצים של למידת ופיתוח השיטה כאן בישראל. בשנת 1995 תוארה הפרוצדורה הניתוחית על ידי Sugarbaker ונוצקו היסודות לניתוח מובנה כפי שמתואר מעלה [2]. עקב מורכבות השיטה והתחלואה הגבוהה והתמותה שהיו כרוכות בביצועה, השיטה לא הפכה להיות נפוצה. ההתקדמות בהרדמה, הבנת תהליכים פיזיולוגיים הכרוכים בטראומה ניתוחית ויכולות טיפול נמרץ בשילוב עם כניסת תעשיה לתחום נתנו דחיפה אדירה. יותר ויותר כירורגים החלו ללמוד ולאמץ את השיטה לטיפול במחלות ממאירות של חלל הצפק. מרכז הסרטן ההולנדי יזם וביצע מחקר פרוספקיטבי אקראי בו נכללו חולים עם גרורות בחלל הצפק ממקור מעי גס ותוספתן [5]. המחקר חילק חולים באופן אקראי בין טיפול כימותרפי סיסטמי שלבין אותו הטיפול משולב בניתוח cytoreduction עם HIPEC. המחקר הופסק כעבור 3 שנים לפני שהספיק לגייס את כל החולים כמתוכנן עקב התוצאות הטובות בזרוע המחקרית אשר הראתה שיפור ניכר בהישרדות החולים אשר עברו את הטיפול ב CRS+HIPEC. הועדה האתית אשר פיקחה על המחקר פסקה כי זהו טיפול הבחירה וזה אינו אתי להמשיך את המחקר. עם פרסומו של המחקר ומחקרים נוספים, החלו כירורגים רבים בעולם להתעניין בשיטה. בשנת 2006 התכנסו כירורגים ואונקולוגים מובילי דעה במילאנו ויצרו הצהרת הסכמות (consensus statement) לגבי ההתוויות, התוויות הנגד, מינוחים ושפה משותפת. באותה הועידה גם נקבע ה Peritoneal Cancer Index (PCI) כמדד המהימן ביותר למדידת היקף המחלה הצפקית [6]. שנה לאחר מכן, בארה"ב, התכנסו שנית מומחים מרחבי העולם, הפעם בהובלה אמריקאית והוציאו מסמך הסכמות הכולל התוויות והתוויות לביצוע CRS+HIPEC בחולים עם פיזור ציפקי ממקור סרטן המעי הגס [7]. מסדי נתונים לאומיים ובינלאומיים החלו להיווצר ובעקבות רישום נתונים פרוספקטיביים ממספר בתי חולים נתן אפשרות לבצע מחקר קליני על מספר רב של חולים ולהגיע למסקנות לגבי יעילות ובטיחות ניתוחי ה CRS+HIPEC [8]. איסוף נתונים פרוספקטיבי רב מרכזי הביא לדיווחים על הסיבוכים הכרוכים בניתוחי CRS+HIPEC הנעים בין 20-30% ותמותה של 0-12% [9]. התמותה כיום לאחר ניתוחי CRS+HIPEC ירדה בצורה משמעותית ונעה בין 0%-4% ב-90 יום לאחר הניתוח[10].

הטיפול במחלות ממאירות של חלל הצפק בהווה: הטיפול בממאירויות חלל הצפק בעזרת CRS+HIPEC מבוצע כיום בלמעלה מ-500 מרכזים רפואיים ברחבי העולם. הטיפול הפך ל- standard of care בכל מדינות מערב אירופה וסקנדינביה.  ובארה"ב הוכנס לאחרונה כחלק מהקווים המנחים של מרכז הסרטן הלאומי NCCN guidelines בהתוויה של סרטן המעי הגס והחלחולת עם פיזור ציפקי.מחקר רב הושקע בפרמקוקינטיקה ופרמקודימיקה של מתן תרופות במתן תוך ציפקי, בתגובתן להיפרתרמיה והשפעתן על סוגי המחלות השונות בחלל הצפק [11]. תהליך של בקרת איכות והסמכת מרכזים חדשים מרוכז כיום באירופה בידי ה- European Society of Surgical Oncology (ESSO) באמצעות בית ספר מיוחד בו ניתנת הכשרה.

הטיפול ב CRS+HIPEC במחלות ממאירות של התוספתן

 מחלות ממאירות של התוספתן אינן שכיחות וכוללות מספר סוגי גידולים. בסקירה זו נתמקד בגידולים מפרישי ריר ובאדנוקרצינומה (mucin producing tumors). בעבר היה חוסר אחידות בסיווגם והשמות אשר ניתנו להם. כיום הם מסווגים על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כ- low grade mucinous neoplasms of appendix [12] גידולים אלו מתחילים כגידול שפיר מכיל ריר בתוספתן המתפתח לאיטו. צורתו הקלינית והרנטגנית מכונה "מוקוצלה". למרות שבבדיקה היסטולוגית אין חודרנות או פולשנות בגידולים אלה, הרי שיכולתם ליצר ריר (mucin) עלולה לגרום לזליגת ריר לתוך חלל הצפק ללא כל הסתמנות קלינית. מצב זה מכונה Pseudomyxoma Peritonei ומאובחן בדרך כלל בשלב מתקדם בו קיימות כמויות גדולות של ריר וגידולים בחלל הצפק. החולים אשר תלונותיהם אינן ממוקדות עוברים בירור הנמשך בדרך כלל זמן רב עד לקבלת האבחנה. סונאר בטני מגלה כמות של נוזל ולעיתים גושים תוך ציפקיים. הטיפול במצב מתקדם זה באופן מסורתי כלל כריתות חוזרות של מוקדי המחלה ככל הניתן (debulking surgery). המחלה הייתה מתפתחת מחדש במרבית החולים ולאחר ממוצע של 3-4 ניתוחים לא ניתן היה לחזור לבטן עקב הידבקויות ופיסטולות בין מערכת העיכול לעור. סיבת המוות העיקרית הייתה חסימת מעיים ותוחלת החיים החציונית הגיעה ל-5 שנים. היכולת לכרות את קרום הצפק כמקשה אחת עם מרבית הריר והגושים ולאחר מכן, להמשיך ולכרות כל איבר נגוע עד הגעה למצב של complete cytoreduction היא הבסיס לגישה טיפולית מוצלחת בהרבה. התוספת של שטיפת הבטן בכימותרפיה מחוממת (HIPEC) ב- Mitomycin C שינתה לחלוטין את הפרוגנוזה של קבוצת חולים זו. דיווחים על הישרדות ארוכת טווח החלו להופיע בספרות הרפואית וכיום, על פי מסד נתונים בינלאומי המכיל למעלה מ 2000 חולים, ההישרדות ב-20 שנה לחולי Pseudomyxoma Peritonei העוברים CRS+HIPEC מגיעה ל-70% ותוחלת החיים החציונית אינה מושגת (דהיינו, מרבית החולים ימותו בשיבה טובה מסיבות אחרות) [13]. התחלואה הבתר- ניתוחית עדיין גבוהה עקב היקף ומורכבות הניתוח ועומדת על 20-30% לסיבוכים משמעותיים  התמותה הסב-ניתוחית ירדה באופן משמעותי [14,15].

גרורות בחלל הצפק ממקור סרטן המעי גס והחלחולת: סרטן המעי הגס והחלחולת הוא אחת המחלות הממאירות הנפוצות בעולם עם למעלה מ1.2 מיליון מקרים חדשים המאובחנים מידי שנה [16]. כרבע מהמקרים של סרטן המעי הגס יאובחנו בשלב בו קיימות גרורות מרוחקות. האיבר העיקרי המשמש מטרה לגרורות הוא הכבד, לאחריו הריאות ולאחריהם הצפק (פריטונאום) הקולט גרורות ב-10-15% מהחולים הגרורתיים. אבחנה של גרורות בחלל הצפק כרוכה בהישרדות חציונית של 8 חודשים [17] וגם בעת מתן טיפול סיסטמי עדכני, ההישרדות החציונית נמוכה בהרבה בהשוואה לחולי סרטן מעי גס עם גרורות באברים ויסצרליים כגון כבד או ריאה [18]. בגרסא השמינית של ה- American Joint committee on Cancer (AJCC) staging Manual [19] שפורסמה לאחרונה, אבחנה של גרורות בחלל הצפק נחשבת לשלב M1b עקב הפרוגנוזה הנמוכה יותר. כריתת גרורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת CRS+HIPEC נוסו כטיפול בגרורות בחלל הצפק בשנות ה-90 של המאה הקודמת. בתקופה זו נערך מחקר פרוספקטיבי-אקראי בהולנד. במחקר זה נבדקו חולים עם גרורות בחלל הצפק ממקור מעי גס ותוספתן. החולים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: קבוצת הביקורת- טופלה בכימותרפיה וקבוצת המחקר אשר קיבלה את אותו טיפול סיסטמי ובנוסף אליו כל חולה נותח, כל הגרורות בחלל הצפק נכרתו וכימותרפיה מחוממת Mitomycin C הוזלפה לחלל הצפק במשך 90 דקות. המחקר גייס 106 חולים והופסק על ידי הועדה האתית העליונה בהולנד עקב ההבדל המשמעותי בהישרדות  לטובת החולים שעברו CRS+HIPEC [5]. בעקבות מחקר זה ומחקרים נוספים שפורסמו בספרות הרפואית, CRS+HIPEC הוכרו במרבית מדינות אירופה המערבית כטיפול הבחירה בגרורות מחלל הצפק ממקור מעי גס. מחקר נוסף אשר בוצע בשיטה אחרת תואר על ידי Elias וחבריו [20]. במחקר זה, נאספו חולים אשר נמצאו מתאימים ל CRS+HIPEC אשר החליטו לא לעבור את הניתוח ולקבל טיפול סיסטמי עדכני. אליהם הותאמו חולים מאותם מוסדות רפואיים אשר עברו את הניתוח. ההבדל בהישרדות החציונית היה בין 19 חודשים בקבוצה הלא מנותחת ל 62 חודשים בקבוצה אשר עברה CRS+HIPEC עם הישרדות ב-5 שנים של 51%. בחירת החולים נשענת על הצהרת קונסנזוס אשר פורסמה על ידי מומחים בתחום [7]. חולים המתאימים ל CRS+HIPEC הם חולים אשר סובלים מגרורות ממקור מעי גס בחלל הצפק,  אינם סובלים מגרורות מחוץ לחלל הצפק (למעט חולים עם 3 גרורות כבדיות שטחיות ומטה), חולים עם חסימת מעיים, חסימת שער הכבד או חסימת שופכנים דו צדדית אינם נכללים, חולים עם מצב תפקודי גבוה וללא מחלות רקע המגבילות את יכולתם לעבור ניתוח רדיקלי, חולים עם נפח מחלה ציפקית מוגבל כפי שנקבע בהדמיה טרום ניתוחית. נפח המחלה נקבע על ידי ה- Peritoneal Cancer Index (PCI), מדד אשר מחלק את הבטן ל-13 אזורים שונים המקבלים ניקוד מ-0 ועד 3 לפי מעורבותם במחלה [איור מספר 1] כאשר: 0 – ללא מחלה, 1- קשריות הקטנות ב 0.5 ס"מ, 2- קשריות מ 0.5 ס"מ ועד 5.0 ס"מ, 3- קשריות גדולות מ-5 ס"מ. חולים בהם ה- PCI גדול מ-20 אינם מתאימים לניתוח מאחר וסיכויי ההחלמה נמוכים ביותר בעוד ששיעור הסיבוכים הבתר- ניתוחיים גבוה בהרבה בקבוצת חולים זו. בניגוד לניתוח המבוצע ל pseudomyxoma peritonei בפיזור ציפקי ממקור המעי הגס, אין צורך בכריתה שלמה של קרומי הצפק וניתן להסתפק בכריתת צפק ואברים נגועים בלבד. את שלמות הכריתה קובעים לפי ה completeness of cytoreduction score (CC score)  כאשר:CC-0 – ללא מוקדי גידול נראים לעין או נמושים ביד, CC-1 – נשארו מוקדי גידול עד לקוטר מרבי של 2.5 מ"מ, CC-2 – נשארו מוקדי גידול עד קוטר מרבי של 2.5 ס"מ, CC-3  – נשארו מוקדי גיול בקוטר מרבי של יותר מ 2.5 ס"מ. מקובל לבצע HIPEC ב CC 0 או 1 בלבד. התרופות המקובלות ביותר לטיפול בגרורות ציפקיות ממקור המעי הגס הן:  mitomycin C ו- oxaliplatin [21].

סיכום ומסקנות

מחקר רב ונתונים רבים הצטברו ומצטברים התומכים בגישה של כריתת גורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת תוך ציפקי (CRS+HIPEC). היכולת לבצע ניתוחים מורכבים אלה בצורה בטוחה ויעילה מגדיל את מגוון ההתוויות לטיפול זה. מחקרים פרוספקטיביים רבים נערכים בכל ההתוויות הקיימות ואף מחקרים המתווים שימוש ב HIPEC מניעתי בחולים עם סיכון גבוה לפתח גרורות בחלל הצפק. בשנים הקרובות, לאחר פרסום מסקנות מחקרים אלה, תהיה תמונה ברורה ואחידה יותר של ההתוויות, טכניקת הניתוח והטפול  הבתר ניתוחי בקבוצת חולים מורכבת זו.

הניסיון שלנו עומד כיום על למעלה מ 700 ניתוחים, עם ביצוע מתוכנן של כ-100 ניתוחי CRS+HIPEC בשנה הנוכחית. תוצאות התחלואה הסב ניתוחית עומדת על כ 20% סיבוכים בדרגה III-IV ותמותה של 1.2% ב-90 יום.

ההישרדות ב-5 שנים בקבוצת החולים עם פיזור ציפקי ממקור מעי גס עומדת על 41% ובקרצינומה של התוספתן במשולב עם low grade mucinous nepoplasm of appendix על 80%. נתונים אלה משתווים למרכזים המובילים בעולם הן מבחינת כמות והן מבחינת מורכבות ותוצאות קצרות וארוכות טווח.

השילוב של אנשי מקצוע מתחומים רבים הכוללים כירורגיה אונקולוגית, הרדמה, אונקולוגיה, תזונה בשילוב עם סיעוד יעודי בחדר ניתוח ובמחלקה מאפשרים ביצוע ניתוחים מורכבים אלה בהצלחה.